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und Jugendmedizin
Wuppertal
     
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Prof. Dr. Stefan Wirth
Dr. Philip Wintermeyer

Zentrum für Kinder- und
Jugendmedizin
HELIOS Klinikum Wuppertal
Universität Witten/Herdecke
Heusnerstr. 40,
42283 Wuppertal

Tel.: 0202-896 3833,
Fax: 0202-896 3834,
eMail: stefan.wirth@helios-kliniken.de

Hepatitis C - Informationen für Ärzte  

Ätiologie und Spontanverlauf

Die chronische Hepatitis C ist im Kindes- und Jugendalter derzeit in Deutschland durchaus noch von epidemiologischer Bedeutung. In Kenntnis der Übertragungswege und der Höhe der Virusreplikation kann aber davon ausgegangen werden, dass die Anzahl neu erkrankter Kinder abnimmt und sich ätiologisch verschiebt. Während bis vor 10 bis 15 Jahren die meisten Patienten durch die Transfusion von Blut und Blutprodukten infiziert wurden, spielt jetzt die vertikale Transmission die absolut dominierende Rolle spielt. Das vertikale Übertragungsrisiko liegt zwischen 1und 6%. Wenn man davon ausgeht, dass bei den künftig etwa 680.000 Geburten in Deutschland nur etwa 0,2 - 0,3% infektionsgefährdet sind, ist damit zu rechnen, dass jährlich etwa 60 - 100 Kinder eine perinatale HCV-Infektion bekommen, die derzeit nicht zu verhindern ist..
Bisher liegen keine Langzeituntersuchungen im Erwachsenenalter zum Spontanverlauf von perinatal infizierten Kindern vor. Es hat sich aber in den letzten Jahren herausgestellt, dass die bei älteren Menschen gefürchteten schwereren Verläufe im Kindes- und Jugendalter selten sind. Die Erkrankung verläuft in der Regel symptomlos und nur in Ausnahmefällen als progrediente Lebererkrankung (5%).
Untersuchungen zur Histopathologie der Leber bei Kindern mit chronischer Hepatitis C ergaben im Durchschnitt eine geringe entzündliche Aktivität und eine geringe Leberzirrhoserate. Auch die Virusreplikation war im Durchschnitt bei Kindern niedriger als bei Erwachsenen, was für die Behandlungserfolge günstig ist. Trotzdem gibt es immer wieder auch junge Patienten, die eine progrediente chronische Hepatitis C mit Leberzirrhose haben. Insgesamt kann jedoch davon ausgegangen werden, dass die Progredienz zur Leberzirrhose im Kindes- und Jugendalter die Inzidenz von 5-10% nicht überschreitet. Die spontane Viruselimination wird unterschiedlich angegeben. Man kann davon ausgehen, dass bis zu 20% der perinatal infizierten Kinder bis zum Erreichen des Schulalters das Virus spontan verlieren. Eine kürzlich erschienene italienische Untersuchung ergab eine spontane Eliminationsrate bei Kindern mit Genotyp 1 von ca. 8% und bei denen mit Genotyp 2 und 3 von ca. 15% bis zum Alter von 4 Jahren.

Therapie der chronischen Hepatitis C

Die Behandlungsindikation bei Kindern wir aus zahlreichen Gründen nicht ohne Kontroverse diskutiert. Zum einen fällt es manchem schwer, die Indikation zu einer invasiven Behandlung zu stellen, wenn bekannt ist, dass zunächst über Jahre keine unmittelbare Gefahr für eine signifikante Verschlechterung der Erkrankung besteht. Des weiteren waren die früheren Behandlungsergebnisse, die mit Alfa-Interferon erzielt wurden, sowohl bei Erwachsenen, als auch bei Kindern enttäuschend. Die Viruseliminationsraten lagen nach 12-monatiger Behandlung bei 8 bis maximal 25%. Dies hat sich aber durch die Ergebnisse der (Peg)-Interferontherapie in Kombination mit Ribavirin geändert. Die Erfolgraten liegen nun gesamthaft betrachtet bei über 50%, wobei die Betrachtung der Genotypen ganz wesentlich ist. Es kann kein Zweifel bestehen, dass die erfolgreiche Behandlung bzgl. Spätfolgen wie Leberzirrhose und die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms bei Erwachsenen präventiv wirkt. Da man im Kindesalter von einer sehr langen Infektionszeit ausgehen muss, ist bei einer Latenz von 30 bis 50 Jahren durchaus mit der Komplikation des hepatozellulären Karzinoms zu rechnen. Zweifellos wäre eine möglichst frühe Elimination des Virus prognostisch von großem Vorteil.

Seit 2001 ist die Kombinationstherapie PEG-Interferon und Ribavirin in Deutschland die Standardtherapie für Erwachsene. Die Responserate ist genotypabhängig. Genotyp 1 kann in 45 bis 50% der Fälle, die anderen Genotypen (2 und 3) sogar in über 70 - 75% erfolgreich behandelt werden. Dabei ist eine persistierende HCV-RNA-Negativität über ein halbes Jahr nach Abschluss der Behandlung ein prognostisch sehr günstiges Zeichen, da die Rückfallrate im weiteren Verlauf äußerst gering ist. Für Erwachsene stehen Peg-Interferon-alfa2a und -alfa2b zur Verfügung. Im Ergebnis sind sie gleichwertig.

Wirkung des PEG-alfa-Interferon

Da alle Interferone eine relativ kurze Halbwertszeit haben, führte die dreimalige Injektion pro Woche zu regelmäßigen Peak- und Tal-Spiegeln, die eine konstante Wirksamkeit des Interferons verhinderte. Man hat daher ein hochmolekulares Interferon entwickelt.
Dieses PEG-Interferon mit verzweigten Ketten hat im günstigen Fall ein Molekulargewicht von 40 kd. Das pegulierte Interferon hat ein Wirkungsmaximum bei 78 +/- 27 Stunden. Es muss daher nur einmal pro Woche injiziert werden.

Ribavirin

ist ein Nukleosid-Analogon, welches im Replikationszyklus des Hepatitis-C-Virus zu Kettenabbrüchen führt und daher die Replikation beeinflusst. Es zeigte sich aber, dass dies nicht der alleinige Wirkungsmechanismus sein kann, da Ribavirin alleine nicht erfolgreich ist. Der synergistische Wirkmechanismus mit Alpha-Interferon ist letztlich nicht ganz geklärt.

Behandlung bei Kindern und Jugendlichen

Auch wenn der Erfolg der Interferon- und Ribavirinbehandlung vom Genotyp und vom HCV-RNA-Titer beeinflusst wird, kann die Behandlung im Prinzip für alle Hepatitis-C-Erkrankten empfohlen werden. Die Kombinationsbehandlung von alfa-Interferon und Ribavirin ist unter 18 Jahren zugelassen. Die empfohlene Dosierung beträgt 3 MU/m² Alfa-Interferon-2b, 3 x pro Woche und 15 mg Ribavirin pro kg Körpergewicht/Tag behandelt.

Die meisten Ärzte und Eltern wollen keine konventionelle Behandlung sondern die Kombination des Peg-Interferon mit Ribavirin anwenden. Der Vorteil des Peg-Interferons besteht in der reduzierten Injektionsfrequenz von einmal pro Woche und der besseren Verträglichkeit. Man empfiehlt die Injektion am Freitag, damit sich die Patienten über das Wochenende erholen können. Gerade für Kinder und Jugendliche ist die ein deutlicher Vorteil in der Lebensqualität unter der Behandlung.

Zwischenzeitliche liegen drei publizierte Studien mit Peg-Interferon-alfa2b und Ribavirin bei über 175 Kinder und Jugendlichen vor. Die Erfolgsrate ist wie bei Erwachsenen abhängig vom Genotyp. Kinder und Jugendliche mit einer Genotyp 2 oder 3-Infektion können in über 90% erfolgreich behandelt werden, Patienten mit Genotyp 1 in rund 50%, wobei hier die Erfolgsrate von der Viruslast abhängt. Liegt die Virusmenge vor Therapie unter 600.000 U/l, steigt die Erfolgsrate auf über 70%.

Für Peg-Interferon-alfa-2a gibt es bisher zwei nur als Abstrakt publizierte Studien, die ein vergleichbares Ergebnis ausweisen. Die Dosierbarkeit ist anwendungsbedingt schwierig, so dass die Routinetherapie derzeit mit Peg-Interferon-alfa2b und Ribavirin durchgeführt wird. Die Kombination ist in Europa noch nicht zugelassen, in den U.S.A. seit Dezember 2008. Auch für Europa wird die Zulassung für Ende 2009 angestrebt. Die Anträge sind bei der Zulassungsbehörde (EMEA) eingereicht.

Aktuell behandelt man mit der Dosierung 1,5 (-2) µg/kg x Woche Peg-Interferon-alfa2b und 15 mg/kg x Tag Ribavirin. Ribavirin gibt es als Lösung und Kapsel, so dass die körpergewichtsadaptierte Behandlung kein Problem darstellt. Die geringste Abpackung des Peg-Interferons-alfa2b ist 50µg, so dass die geringste mögliche Abgabedosis 30 µg beträgt. Damit können Kinder ab 15 kg behandelt werden. Das ist durchaus realistisch, da die Behandlung auch mit dem konventionellen Interferon erst ab dem vollendeten dritten Lebensjahr zugelassen ist. Eine frühere Behandlung ist auch nicht erforderlich. Man kann auch warten, bis das Kind etwas älter ist. Die Verträglichkeit ist bis zum Pubertätsalter eindeutig besser als später. Die Gemeinschaftseinrichtungen wie Kindergarten und Schule können regelmäßig weiter besucht werden. Nach der Zulassung von Peg-Interferon-alfa2b wird die Dosierung 60µg/m² x Woche betragen, da die Zulassungsstudie mit dieser Dosierung durchgeführt wurde.

Da die Behandlungsergebnisse von der Höhe der Transaminasen unabhängig sind, führen wir keine routinemäßige Leberbiopsie vor der Therapie durch. In Ausnahmefällen, in denen der Verdacht auf eine progredienten Lebererkrankung oder Leberzirrhose besteht, sollte man aber einen histologische Befund anstreben. Auch der Übertragungsweg der Infektion spielt keine Rolle.

Einige Nebenwirkungen der Behandlung verdienen besondere Beachtung. Neben grippeähnlichen Wirkungen sind vor allem die Appetitlosigkeit, ein geringer Haarausfall und die Nebenwirkungen auf die Leukozyten, eventuell auch auf das Hämoglobin zu erwähnen. Besonders aber muss nach längerer Therapiedauer auf die Schilddrüsenfunktion und die Entstehung von Schilddrüsenantikörpern geachtet werden. Die Nebenwirkungen sind in aller Regel reversibel. Während der Behandlungsphase ist die Wachstumsgeschwindigkeit der Kinder reduziert. Es kommt bei den meisten Kindern zu einem Aufholwachstum nach Absetzen der Therapie; bei einigen wenigen kann es aber möglich sein, dass die ursprüngliche Endgröße nicht ganz erreicht wird. Hier handelt es sich um wenige Zentimeter, so dass die behandelnden Kindergastroenterologen hierin keine Kontraindikation zur Therapie sehen. Die europäischen Zulassungsbehörden sehen dies offenbar etwas kritischer, was den Zulassungsprozess in Europa nicht beschleunigt.

Für Genotyp 1 und 4 muss eine Therapiedauer von 48 Wochen veranschlagt werden. Nach 3-4 Monate wird entschieden, ob der Patient weiter behandelt wird. Ist die Viruslast nicht mindestens zwei 10er log-Stufen abgefallen, muss das Kind als Non-Responder eingestuft werden, und die Weiterführung der Behandlung ist nicht sinnvoll. In allen anderen Fällen besteht eine gute Aussicht auf Heilung, insgesamt ca. 50%, bei einer Ausgangsviruslast unter 600.000 U/l ca. 70%, bei höheren Werten zunehmend weniger mit bis 30%.

Für Genotyp 2 und 3 ist eine Therapiedauer von 24 Wochen ausreichend. Im Prinzip gelten die gleichen Anwendungsregeln wie bei Genotyp 1. Die möglichern Auswirkungen auf die Schilddrüse und das Wachstum sind aufgrund der kürzeren Therapiedauer wesentlich geringer. Die dauerhafte HCV-Negativierung (SVR, sustained viral response) beträgt über 90% und ist damit exzellent. Bei anhaltendem Erfolg über 6 Monate nach Therapieende wurde in Nachfolgestudien nur in seltenen Einzelfällen ein Wiederaufflammen beobachtet, so dass von einer dauerhaften Heilung ausgegangen werden kann.

Da man mit der Peg-Interferon-alfa2b-Behandlung in Kombination mit Ribavirin im Kindes- und Jugendalter zwischenzeitlich viel Erfahrung hat und die Kombination in den U.S.A. zugelassen ist, übernehmen die Kostenträger die Behandlung.