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und Jugenmedizin
Wuppertal
     
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Prof. Dr. Stefan Wirth
Dr. Philip Wintermeyer

Zentrum für Kinder- und
Jugendmedizin
HELIOS Klinikum Wuppertal
Universität Witten/Herdecke
Heusnerstr. 40,
42283 Wuppertal

Tel.: 0202-896 3833,
Fax: 0202-896 3834,
eMail: stefan.wirth@helios-kliniken.de

Hepatitis B - Mutanten  

Klinisch signifikante HBV-Varianten

Während der menschliche Organismus vielfältige Mechanismen zur Konstanthaltung seiner Erbsubstanz aufbringt, gewinnen manche Viren durch den raschen Wechsel ihrer genomischen Eigenschaften die Fähigkeit, auf das Immunsystem des Wirtes individuell und flexibel zu reagieren. Dies trifft vor allem für RNA- und Retroviren zu, da sie eine hohe Mutationsrate während der RNA-Replikation aufweisen. Das Hepatitis-B-Virus stellt diesbezüglich eine Ausnahme unter den DNA-Viren dar, da während des Replikationszyklus der Umweg über eine RNA-Synthese erfolgt und somit vergleichsweise viele Mutationen entstehen können. In jedem Patienten zirkuliert ein Gemisch unterschiedlicher Viren, die als Quasispezies bezeichnet werden. Je nach individuellen Wirtsfaktoren und Immunstatus werden unterschiedliche HBV Mutanten selektioniert.

Surface Mutationen- "Flucht vor der Immunabwehr"

Die effektivste Immunabwehr des Wirtes wird durch Antikörper gegen ein Oberflächenprotein der Virushülle (HBsAg) erreicht. Diese Antikörper (anti-HBs) sind neutralisierend und bewirken fast immer einen dramatischen Abfall der HBV-DNA auf Werte unterhalb der Nachweisgrenze für die meisten PCRs. Durch Mutationen innerhalb der Antikörperbindungsregion kann das Virus die Immunantwort umgehen; man spricht von "escape- oder Flucht-Mutanten". Es sind drei klinische Situationen beschrieben, in denen diese Varianten eine wichtige Rolle spielen: Erstens können sie zu einer diagnostischen Lücke führen, da die in den Untersuchungsverfahren eingesetzten monoklonalen Antikörper nicht an das im Blut vorhandene HBsAg binden. Auf diese Weise kann eine Infektion unerkannt bleiben. Zweitens können Neugeborene einer Mutter, die diese Fluchtmutanten überträgt, trotz Simultanimpfung infiziert werden. Zuletzt spielen sie in der Transplantationsmedizin eine Rolle, da HBsAg-positive Leberempfänger durch Immunglobulingaben zwar vor der Reinfektion der neuen Leber geschützt werden sollen, diese jedoch nicht gegen die Mutanten wirken. Hier hat die Kombination der passiven Prophylaxe von Immunglobulinen in Kombination mit einem Nukleos(t)idanalogon eine wesentliche Verbesserung gebracht. Die Escape-Mutanten sind selten aber in bestimmten klinischen Situationen zu bedenken.

Polymerase-Mutationen und Therapieresistenz

Durch den therapeutischen Einsatz von Lamivudin sind Mutationen im HBV-Polymerase-Gen und hier vor allem in der vier-Aminosäureabfolge des sogenannten YMDD-Motivs wichtig geworden. Bei ca. 20% der behandelten Patienten sind diese Mutanten nach 1 Jahr nachweisbar. Sie manifestieren sich klinisch meist durch eine Therapieresistenz gegenüber Lamivudin und damit dem Wiederanstieg der HBV DNA. Insgesamt gibt es derzeit fünf für Erwachsene zugelassene Nukleos(t)idanaloga, die eine unterschiedliche Resistenzentstehung induzieren. Am wenigsten häufig kommen Resistenzen bei Entecavir und Tenofovir vor.

Core-Promotor-Mutationen

Promotoren sind Sequenzabschnitte, die normalerweise einem Gen vorgeschaltet sind und dessen Transkription beeinflussen. Der Promotor des Core-Gens regelt die Transkription des HBcAg, HBeAg und die Replikation des Virus. Mutationen in dieser Region können daher weitreichende Auswirkungen haben. Der Mutationshotspot liegt in einem Bereich, an den eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren binden. Für den klinischen Alltag sind diese Mutationen von untergeordneter Bedeutung.

PräS-Deletionsmutationen wirken direkt zellschädigend

Die Proteine der PräS-Region übernehmen wichtige Funktionen im "Zusammenbau" des Virus. Deletionen in diesem Bereich des Virusgenoms können dazu führen, dass das Virus in den Hepatozyten nicht mehr umhüllt wird und dadurch nicht mehr aus der Zelle ausgeschleust werden kann. Das Resultat ist die intrazelluläre Akkumulation der Virusproteine, die in hoher Konzentration direkt zelltoxisch wirken. Diese Mutanten sind im Kindesalter selten, können aber Grund für eine anhaltende Leberentzündung trotz
anti-HBe-Serokonversion sein. Analysen in diesem Bereich sind nur bei besonderen Verläufen und serologischen Konstellationen indiziert.

PräCore-Mutationen - Assoziation mit fulminanter Hepatitis

HBV-Varianten, die aufgrund einer Mutation innerhalb der PräCore-Region kein HBeAg bilden, werden als HBeAg minus Variante bezeichnet.. Die häufigste Punktmutation in diesem Bereich bewirkt ein Stopkodon an der Basenpaarposition 1896 des Virusgenoms. Andere Mutationen verändern das PräCore-Startkodon oder führen durch Deletion oder Insertion zu einer Verschiebung der Tripletabfolge innerhalb des Leserahmens. Alle Mutationen bewirken, daß HBeAg nicht mehr vollständig translatiert wird.HBeAg minus Varianten mit erhöhten Leberwerten und erhöhter Virusreplikation wurde mit einer progredienten Lebererkrankung und auch mit einem geringeren Ansprechen auf eine Interferontherapie assoziiert. Sie sind häufig mit dem Genotyp D assoziiert. Die Prävalenz der PräCore-Mutanten ist im Kindesalter im Vergleich zu Erwachsenen mit nur 5% sehr viel niedriger (bei Erwachsenen ca. 30-80%).

Der seltene Fall eines fulminanten Leberversagens ist bislang die einzige Situation von akuter klinischer Relevanz, in der HBeAg minus Mutanten häufiger nachweisbar sind. In einer älteren eigenen Untersuchung an neun Mutter/Kindpaaren überlebte nur derjenige Säugling, in dessen Blut neben der Mutante auch der Wildtyp zirkulierte. Unter der Medikation von Lamivudin bei 4 weiteren Säuglingen kam es zu keinem Todesfall.